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            國際前沿科技

            Nat Biotechnol:注射用納米顆粒有望引發轉移性腫瘤治療變革

            2016-03-16

            來源:生物谷 2016-03-16 


            圖片來自Houston Methodist Research Institute。

            2016年3月16日/生物谷BIOON/--在一項新的研究中,來自美國休斯敦衛理公會研究所的研究人員開發出首個成功地消除小鼠體內肺轉移瘤(lung metastases)的藥物,從而可能引發轉移性三陰性乳腺癌治療變革。相關研究結果于2016年3月14日在線發表在Nature Biotechnology期刊上,論文標題為“An injectable nanoparticle generator enhances delivery of cancer therapeutics”。

            大多數癌癥死亡是由于癌細胞轉移到肺部和肝臟,而且迄今為止還沒有治愈方法?,F存抗癌藥物不能夠戰勝體內的生物屏障而使得接觸到癌細胞的藥物數量并不充足,因而只能提供有限的益處。

            在這項研究中,研究人員通過開發出一種在小鼠體內肺轉移瘤內部產生納米顆粒的藥物而解決了這個問題。他們使用阿霉素(doxorubicin, Dox),即一種癌癥治療藥物,已被人類使用了幾十年,但是對心臟有副作用。此外,他們還使用了注射用納米顆粒生產者(injectable nanoparticle generator, iNPG),iNPG是由納米多孔硅材料制作而成的,可在體內自然降解。

            具體而言,他們利用一種pH值敏感性的可斷裂的連接子(cleavable linker)將Dox偶聯到聚L-谷氨酸上,然后將所形成的這種藥物聚合物(pDox)裝載到iNPG內部,組裝成iNPG-pDox。一旦從iNPG中釋放,pDox自發性地在水溶液中形成納米大小的顆粒。在靜脈注射進小鼠體內后,iNPG-pDox在腫瘤中聚集,由于iNPG發生降解,pDox納米顆粒被釋放出。pDox納米顆粒能夠被腫瘤細胞攝取到細胞內部。在腫瘤細胞內,pDox納米顆粒被轉運到細胞核周圍區域,細胞核附近的酸性導致pDox被切割,將Dox釋放到細胞核中,從而殺死腫瘤細胞。這種方法可有效地避免細胞膜上的藥物排出泵將Dox排出。

            利用這種策略在癌細胞已轉移到肺部的三陰性乳腺癌模式小鼠體內開展研究,研究人員發現50%接受這種藥物治療的小鼠在8個月后沒有追蹤到腫瘤轉移性疾病。這相當于腫瘤轉移性疾病病人接受治療后存活大約24年。

            休斯敦衛理公會研究所總裁兼首席執行官Mauro Ferrari博士說,由于身體自身的防御機制,大多數抗癌藥物被吸入健康組織,從而導致副作用,而且只有一小部分服用藥物真正地達到腫瘤,這就使得它并不那么有效。這種新的治療策略能夠讓藥物Dox依次穿過多道生物屏障,最終被轉運到腫瘤細胞的細胞核。這種活性藥物只在轉移性腫瘤細胞的細胞核內部釋放出來,從而避免癌細胞產生多藥耐藥性。這一策略有效地殺死所有小鼠中的腫瘤并提供顯著的治療益處,包括一半小鼠在治療后能夠長期存活。

            Ferrari說,“……我們發明一種真正地在癌癥內部制造納米顆粒并在細胞核位點釋放藥物納米顆粒的方法。利用iNPG,我們能夠做到標準化療藥物、疫苗、放療能夠做到但是其他納米顆粒都不能做到的事情?!?br/>
            Ferrari說,“我從未想要給予上千名尋找治愈方法的癌癥病人過多承諾,但是這些數據是令人震驚的。我們正在談論改變治愈腫瘤轉移性疾病的前景,這樣它就不再被視為死刑判決?!?br/>
            研究人員希望這種新的藥物將有助臨床醫生治愈來自其他部位的肺轉移瘤,也可能能夠治愈原發性肺癌。

            休斯敦衛理公會研究所已為這種藥物制定出良好生產規范(GMP),計劃加快推進這項研究以便獲得美國FDA批準,以及計劃在2017年開始在人體內進行安全性和療效研究。(力太生物.com)


            An injectable nanoparticle generator enhances delivery of cancer therapeutics

            doi:10.1038/nbt.3506

            Rong Xu, Guodong Zhang, Junhua Mai, Xiaoyong Deng, Victor Segura-Ibarra, Suhong Wu, Jianliang Shen, Haoran Liu, Zhenhua Hu, Lingxiao Chen, Yi Huang, Eugene Koay, Yu Huang, Jun Liu, Joe E Ensor, Elvin Blanco, Xuewu Liu, Mauro Ferrari & Haifa Shen

            The efficacy of cancer drugs is often limited because only a small fraction of the administered dose accumulates in tumors. Here we report an injectable nanoparticle generator (iNPG) that overcomes multiple biological barriers to cancer drug delivery. The iNPG is a discoidal micrometer-sized particle that can be loaded with chemotherapeutics. We conjugate doxorubicin to poly(L-glutamic acid) by means of a pH-sensitive cleavable linker, and load the polymeric drug (pDox) into iNPG to assemble iNPG-pDox. Once released from iNPG, pDox spontaneously forms nanometer-sized particles in aqueous solution. Intravenously injected iNPG-pDox accumulates at tumors due to natural tropism and enhanced vascular dynamics and releases pDox nanoparticles that are internalized by tumor cells. Intracellularly, pDox nanoparticles are transported to the perinuclear region and cleaved into Dox, thereby avoiding excretion by drug efflux pumps. Compared to its individual components or current therapeutic formulations, iNPG-pDox shows enhanced efficacy in MDA-MB-231 and 4T1 mouse models of metastatic breast cancer, including functional cures in 40–50% of treated mice.



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